Rubéola y Parvovirus

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PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN


Participación de vías de supervivencia y proliferación celular en la infección por virus rubéola

El virus rubéola es el agente de la enfermedad homónima, una exantemática febril típica de la niñez generalmente benigna. Es un patógeno de importancia médica significativa alrededor del mundo debido a su potencial teratogénico, siendo capaz de inducir malformaciones congénitas cuando la infección ocurre durante el primer trimestre de gestación. La replicación del virus en los tejidos fetales durante etapas críticas de la ontogenia da lugar a un amplio rango de anomalías que en conjunto se conocen como síndrome de la rubéola congénita (SRC). Actualmente se estima que en el mundo ocurren unos 100.000 casos nuevos de SRC cada año.

Cuando la primoinfección (infección del individuo susceptible) ocurre en una mujer embarazada, los tejidos placentarios son invadidos durante la viremia, el virus alcanza y coloniza los tejidos embrionarios o fetales, y establece una infección crónica. Es decir, la infección es prolongada y con replicación continua del virus, el cual ha sido detectado años después del nacimiento. Este comportamiento de la infección congénita representa una marcada diferencia con respecto a la infección postnatal, que es limitada por la respuesta inmune en el corto plazo (infección aguda). El niño que nace con infección congénita es una importante fuente de contagio.

Aunque algunos aspectos de la relación virus-célula han sido estudiados, no se conocen los mecanismos precisos de teratogénesis y persistencia, pero es probable que sean multifactoriales y se han propuesto varias hipótesis. Al respecto de la teratogénesis, en función del efecto apoptótico del virus sobre cultivos de células de las líneas Vero y RK13, se ha sugerido que la activación del programa de muerte celular inducido por la infección por virus rubéola estaría asociada con el daño irreversible a los tejidos fetales, resultando en algunos de los defectos congénitos observados en el SRC.

A partir del cuarto o quinto mes de gestación, con el desarrollo del sistema inmune fetal, comienza a ponerse en marcha la repuesta inmune propia. Los anticuerpos fetales en circulación son neutralizantes, pero se ha demostrado una disfunción de la respuesta de células T citotóxicas específicas, lo cual contribuiría a que permanezcan grupos de células infectadas in situ. Así, se ha postulado que el virus rubéola ingresa a la célula embrionaria y es transferido a la progenie durante la proliferación celular, resultando en clones de células infectadas.

La persistencia viral en la rubéola congénita contrasta notoriamente con la infección postnatal aguda. Un factor importante para la persistencia es la contribución de una respuesta inmune deficiente: los anticuerpos maternos y fetales son capaces de neutralizar al virus en los ensayos in vitro pero no logran limitar la infección in utero, al tiempo que falla la función de las células citotóxicas para eliminar células infectadas. La hipótesis clonal propone que el virus es transferido a las células hijas en el proceso de división de las células infectadas. Este mecanismo implica que las células infectadas sobreviven y se dividen con el virus acantonado dentro, permitiendo así que este evite los anticuerpos protectores circulantes. En esta hipótesis es esencial para el establecimiento de la persistencia no sólo la deficiencia en la respuesta citotóxica y el resguardo del virus en clones de células infectadas, sino también la supervivencia de estas últimas. En este sentido, se ha demostrado el virus rubéola induce apoptosis en distintos tipos celulares, incluyendo células de la líneas Vero y RK13, cultivos de oligodendrocitos de rata, cultivos primarios de citotrofoblastos y sinciciotrofoblasto de placenta humana y células en cultivo derivadas de individuo adulto, pero no en células embrionarias humanas con alto potencial proliferativo. La apoptosis inducida por virus es un mecanismo de defensa contra la infección autónomo de la célula, y en este contexto postulamos que oncogenes propios del programa de desarrollo embrionario, que promueven la progresión del ciclo celular y la proliferación -al mismo tiempo suprimiendo las vías apoptóticas- activos en células específicamente programadas para sobrevivir y proliferar, bloquean la apoptosis inducida por el virus rubéola y así median el pasaje de una infección aguda (como es la rubéola postnatal) a una infección persistente (rubéola congénita).

Concretamente, la hipótesis de trabajo es la siguiente: durante la infección embrionaria o fetal, algunas células infectadas por virus rubéola mueren por apoptosis, mientras que otras, determinadas a sobrevivir y proliferar (con sus vías apoptóticas suprimidas) no son capaces de activar el programa de muerte como defensa luego de la infección. En otras palabras, la expresión normal de oncogenes del desarrollo embrionarios activa vías de transducción de señales promotoras de la supervivencia y la proliferación celular, que bloquean la apoptosis inducida por virus rubéola.

Objetivo: determinar la participación de vías de supervivencia y proliferación celular en el balance de la interacción virus-célula en la infección por virus rubéola de diferentes tipos celulares.

Impacto: esta investigación aportará evidencias sobre el mecanismo de persistencia en la infección congénita y permitirá evaluar el significado del establecimiento de una infección persistente con relación al cambio de la patogenia, como ocurre en la dicotomía rubéola postnatal – rubéola congénita. En referencia al mecanismo de persistencia, se espera en particular determinar si está relacionado con el estado proliferante o el grado de diferenciación de las células. Comprender los mecanismos de persistencia se vuelve clave en el estudio de la relación virus – célula, un campo de amplias perspectivas en general y en particular para virus con utilidad como vectores (caso del virus Rubéola). El modelo de estudio es potencialmente aplicable a otros agentes infecciosos o a algunos estadios de su ciclo de infección.

 

Vigilancia epidemiológica de rubéola

La rubéola todavía representa un problema de Salud Pública. Si bien la circulación endémica de virus salvaje ha sido controlada en países del denominado “mundo occidental” (incluyendo estados americanos, europeos, Australia, Japón), aún existen países sin esquemas de inmunización o con planes deficientes. Debido a los procesos migratorios desde estos sitios, se observan casos importados y, además, producto de la decisión particular de no vacunar a los niños pese a los programas de vacunación establecidos por los gobiernos, en varios países los brotes de casos importados han encontrado bolsones de poblaciones susceptibles, terreno fértil para el desarrollo de brotes de extendidos con numerosos casos autóctonos. En Argentina, la vacuna antirrubéolica se aplica en la triple viral desde 1998 con 2 dosis, al año y al ingreso escolar. Luego de varias campañas masivas de vacunación y la aplicación de un programa nacional riguroso de vigilancia virológica activa basado en la notificación obligatoria de los casos sospechosos, su estudio por laboratorio específico y la aplicación de medidas de bloqueo, se ha logrado en 2014 la certificación de la eliminación de la circulación endémica de virus rubéola en el territorio nacional. Al presente resulta clave mantener un registro adecuado de notificación de casos sospechosos y su estudio por laboratorio virológico, además de coberturas de inmunidad poblacional por encima del 95%.

Objetivos: contribuir a la confirmación diagnóstica por laboratorio de los casos sospechosos de rubéola postnatal o congénita mediante el testeo serológico y molecular del virus; colaborar en la difusión de información sobre los avances en el programa nacional de prevención de rubéola en Argentina.

 

Caracterización de la circulación de parvovirus humanos en Córdoba.

Bocavirus.Parvovirus B19 (B19V). Es el agente etiológico del eritema infeccioso, también conocido como quinta enfermedad exantemática. Debido a las propiedades replicativas del virus y su marcado tropismo, en función de la condición inmunológica y hematológica del hospedador, la infección puede causar un rango variado de cuadros clínicos severos relacionados a anemias. Este estudio se aboca a dilucidar la epidemiología local y aspectos clínicos de la infección postnatal y congénita por B19, mediante el análisis de los marcadores inmunológicos y virológicos de la infección. La población de estudio abarca tanto individuos de todas las edades con exantema febril de posible etiología viral como grupos de pacientes inmunocomprometidos o con inmunodeficiencias, pacientes con enfermedades hematológicas de base y grupo control de individuos sanos.

Los bocavirus son un grupo de parvovirus identificados hace unos años (2005-2010) y deben su nombre a la ubicación taxonómica según el estudio de su genoma (en los árboles filogenéticos localizan cerca de los parvovirus bovinos y caninos). Se conocen 4 tipos, el bocavirus humano 1 que se asocia con infecciones respiratorias agudas principalmente en niños, y los bocavirus humanos 2 a 4, que producen mayoritariamente infecciones entéricas aparentemente no relacionadas patogenia. La relevancia principal de este proyecto radica en el alto impacto sobre la salud de las virosis respiratorias. Se pretende estudiar el comportamiento del virus en poblaciones de pacientes con manifestaciones clínicas asociadas a la infección y en grupo control.